Πρώην Υπουργοί της κυβέρνησης Σαμαρά, αλλά και στελέχη με σημαντική πορεία εντός της Νέας Δημοκρατίας, βρίσκονται ανάμεσα στους κορυφαίους Υπουργούς της νέας κυβέρνησης του Κυριάκου Μητσοτάκη.
Το νευραλγικό πόστο της οικονομίας αναλαμβάνει ο Χρήστος Σταϊκούρας με γνώσεις στον τομέα του, αφού εκτός από τις σχετικές σπουδές και την ακαδημαϊκή του πορεία στο Οικονομικό Πανεπιστήμιο, είχε αναλάβει χαρτοφυλάκιο στο Υπουργείο από το 2012 – 2015 ως Αναπληρωτής Υπουργός.
Ο αντιπρόεδρος της κυβέρνησης Άδωνις Γεωργιάδης αναλαμβάνει το επίσης σημαντικό Υπουργείο Ανάπτυξης και Επενδύσεων, ενώ το Υπουργείο Εξωτερικών αναλαμβάνει ο Νίκος Δένδιας. Και τα δύο πρόσωπα έχουν σημαντική εμπειρία τόσο κοινοβουλευτικά όσο όμως και ως υπουργοί προηγούμενων κυβερνήσεων.
Ένας ακόμα Υπουργός με εμπειρία στο αντικείμενο που αναλαμβάνει είναι ο Γιάννης Βρούτσης, ο οποίος επανέρχεται στο Υπουργείο Εργασίας στο οποίο είχε θητεύσει ξανά κατά την περίοδο 2012 – 2015.
Ο Βασίλης Κικίλιας που κατά την περίοδο 2014 έως 2015 είχε διατελέσει Υπουργός Δημόσιας Τάξης, αναλαμβάνει νέο χαρτοφυλάκιο στο Υπουργείο Υγείας.
Ο Τομεάρχης Υποδομών παράλληλα του Κυριάκου Μητσοτάκη Κώστας Αχιλλέα Καραμανλής αναλαμβάνει το Υπουργείο Υποδομών.
Ο Υπουργός Υγείας της κυβέρνησης Σαμαρά παράλληλα, που έχει διατελέσει κοινοβουλευτικός εκπρόσωπος της Νέας Δημοκρατίας, αλλά και τομεάρχης εσωτερικών του Κυριάκου Μητσοτάκη, Μάκης Βορίδης, τοποθετήθηκε στη θέση του Υπουργού Αγροτικής Ανάπτυξης και Τροφίμων.