Ο προγεννητικός έλεγχος αποτελεί από τα σημαντικότερα στοιχεία της σύγχρονης Μαιευτικής παρακολούθησης και βασικό παράγοντα της βελτίωσης της Περιγεννητικής έκβασης που έχει επιτευχθεί διεθνώς αλλά και στον ελλαδικό χώρο.
Ο προγεννητικός έλεγχος διακρίνεται:
α) στον έλεγχο ρουτίνας που αφορά κάθε έγκυο γυναίκα και στηρίζεται κυρίως στη χρήση της υπερηχογραφίας και στα screening tests, β) στον επεμβατικό προγεννητικό έλεγχο σε κυήσεις που έχουν αυξημένο κίνδυνο για γέννηση παιδιού με χρωμοσωματική ή άλλη γενετική ανωμαλία (ο κίνδυνος αυτός προκύπτει είτε από τα τεστ είτε από σχετικό ιστορικό γενετικά καθοριζόμενων νοσημάτων στην οικογένεια ή από προηγούμενη κύηση), γ) στον προγεννητικό έλεγχο «επί ενδείξεων» όπου για μια σειρά από ενδείξεις η κύηση πρέπει να υποβληθεί σε επιπλέον της ρουτίνας εξετάσεις που είναι εστιασμένες στην προγεννητική διάγνωση της υπό διερεύνησης νόσου ή παθολογικής αιτίας (π.χ. ιστορικό μονογονιδιακού νοσήματος, ετεροζυγωτία β-μεσογειακής αναιμίας).
Τα τελευταία χρόνια έχουν καθιερωθεί ή είναι ακόμη υπό διερεύνηση νεότερες μέθοδοι προγεννητικού ελέγχου. Εντελώς πρόσφατα εφαρμόζεται πλέον σε κλινικό επίπεδο η μη-επεμβατική διάγνωση του συνδρόμου Down από το περιφερικό αίμα της μητέρας, που αποτελούσε στόχο των ερευνητών επί δεκαετίες.
Άρρηκτα δεμένη με τον προγεννητικό έλεγχο είναι η γενετική συμβουλευτική που συνοδεύει αναπόφευκτα κάθε περίπτωση πιθανής ή βέβαιης διάγνωσης μιας συγγενούς ανωμαλίας ή μια παθολογικής κατάστασης του εμβρύου. Σαν γενετική συμβουλευτική ορίζεται η διαδικασία εκείνη στην οποία ο ιατρός παρέχει στο ζευγάρι πληροφόρηση και γνώση και παρουσιάζει επιλογές με στόχο να παρθεί (από το ζευγάρι) η πλέον «ορθή» απόφαση για την πορεία της κύησης και για τυχόν περαιτέρω διαγνωστικές ή θεραπευτικές παρεμβάσεις.
ΒΑΣΙΚΟΣ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Ανιχνευτικός έλεγχος ανευπλοειδίας την 11η–13η εβδομάδα κύησης
Πρόκειται για δοκιμασία ανιχνευτικού ελέγχου (screening test) που με βάση τον συνδυασμό υπερηχογραφικών δεικτών, βιοχημικών εξετάσεων και την ηλικία της μητέρας, εκτιμάται η πιθανότητα παρουσίας ανευπλοειδίας στο έμβρυο για τις συχνότερες τρισωμίες (τρισωμία 21–σύνδρομο Down, τρισωμία 18–σύνδρομο Edwards, τρισωμία 13–σύνδρομο Patau).
Στους υπερηχογραφικούς δείκτες περιλαμβάνεται η αυχενική διαφάνεια, το παρουσία/απουσία του ρινικού οστού, η εκτίμηση της αιματικής ροής στο φλεβώδη πόρο και την τριγλώχινα βαλβίδα, η εκτίμηση της γωνίας της κάτω γνάθου κ.ά.
Ως βιοχημικοί δείκτες ελέγχονται οι συγκεντρώσεις στο μητρικό αίμα της β-χοριακής γοναδοτροπίνης και της PAPP-a σε συνάρτηση με την ηλικία κύησης του εμβρύου. Με την εφαρμογή του screening test 1ου τριμήνου θεωρείται ότι μπορεί να ανιχνευθεί πάνω από το 90% των περιπτώσεων συνδρόμου Down.
Υπερηχογράφημα β’ επιπέδου 20-23 εβδομάδες κύησης
Στην 20η-23η εβδομάδα της κύησης εκτελείται σε όλες τις έγκυες γυναίκες το αποκαλούμενο «ανατομικό» υπερηχογράφημα ή «υπερηχογράφημα β’ επιπέδου» το οποίο θεωρείται πολύ σημαντικό για τον έλεγχο της ομαλής πορείας της κύησης. Στη διάρκεια του υπερηχογραφήματος αυτού ελέγχεται: α) η ανατομία του εμβρύου για την επιβεβαίωση της φυσιολογικής ανάπτυξης των διαφόρων συστημάτων και οργάνων και για τον αποκλεισμό συγγενών ανωμαλιών. Σήμερα θεωρείται ότι μπορούν να ανιχνευθούν πάνω από το 85-90% των συγγενών ανωμαλιών και οπωσδήποτε το σύνολο των σοβαρών δομικών ανωμαλιών.
Η δυνατότητα τρισδιάστατης υπερηχογραφικής απεικόνισης πραγματικού χρόνου (real time 3D ultrasonography) βελτιώνει τη διαγνωστική ακρίβεια για ορισμένα συστήματα και όργανα του εμβρύου όπως το πρόσωπο, ο σκελετός, η επιφάνεια σώματος κτλ. β) η παρουσία ή όχι των λεγόμενων «υπερηχογραφικών δεικτών» (sonographic markers) για τον εντοπισμό των ύποπτων περιπτώσεων για ανευπλοειδία στις οποίες θα ακολουθήσει στη συνέχεια αμνιοπαρακέντηση, γ) το ενδομήτριο περιβάλλον μέσα στο οποίο αναπτύσσεται το έμβρυο και εξελίσσεται η κύηση.
Ειδικότερα εξετάζεται η ποσότητα του αμνιακού υγρού και αναγνωρίζεται τυχόν παθολογική ποσότητά του. Αναγνωρίζεται η θέση του πλακούντα στη μήτρα και αποκλείονται παθολογικές καταστάσεις όπως ο προδρομικός πλακούντας, η ανώμαλή διείσδυση στο τοίχωμα της μήτρας, η αποκόλληση κτλ. Εξετάζεται η αιμάτωση του πλακούντα από τα μητριαία αγγεία και ελέγχεται η αντίσταση στη ροή του αίματος σε αυτά με τη χρήση Doppler ταχυμετρίας. Αυξημένες αντιστάσεις υποδεικνύουν την ανάγκη για στενότερη παρακολούθηση της κύησης για την έγκαιρη διάγνωση προεκλαμψίας και ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης του εμβρύου.
Τέλος ελέγχεται ο ομφάλιος λώρος και η έκφυση του από την εμβρυική επιφάνεια του πλακούντα και αποκλείονται παθολογικές καταστάσεις όπως υμενώδης έκφυση, προδρομικά αγγεία κ.ά. δ) η ανάπτυξη του εμβρύου με μια σειρά από μετρήσεις (βιομετρία), ε) το μήκος του τραχήλου της μήτρας που είναι περισσότερο ακριβές αν χρησιμοποιείται διακολπική κεφαλή υπερήχων. Αν ο τράχηλος είναι βραχύς, ο κίνδυνος για πρόωρο τοκετό είναι αυξημένος και υπάρχει ένδειξη για αποτρεπτικές ή προληπτικές παρεμβάσεις, όπως περίδεση τραχήλου ή χορήγηση προγεστερόνης.
ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΕΠΙ ΕΝΔΕΙΞΕΩΝ
Ο προγεννητικός έλεγχος σε αρκετές περιπτώσεις καθοδηγείται από την ύπαρξη σχετικών ενδείξεων που προκύπτουν από: α) το ατομικό ή το μαιευτικό ιστορικό της εγκύου, του συζύγου ή της ευρύτερης οικογένειας για την παρουσία γενετικών νοσημάτων, β) από την ύπαρξη προηγούμενης κύησης που οδηγήθηκε σε διακοπή λόγω προγεννητικής διάγνωσης γενετικά καθοριζόμενου νοσήματος ή που κατέληξε στη γέννηση πάσχοντος παιδιού με γενετικό σύνδρομο ή συγγενείς ανωμαλίες, γ) από την έκθεση σε δυνητικά τερατογόνους παράγοντες όπως φάρμακα, ιονίζουσα ακτινοβολία, ορισμένες λοιμώξεις από μικροοργανισμούς (τοξόπλασμα, ερυθρά, κ.ά), ουσίες στον επαγγελματικό χώρο (π.χ. φυτοφάρμακα, βαρέα μέταλλα), συστηματικά νοσήματα της μητέρας (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης).
Εννοείται ότι ο έλεγχος με βάση συγκεκριμένες ενδείξεις θα είναι επιπρόσθετος στον καθιερωμένο έλεγχο ρουτίνας στον οποίο υποβάλλεται κάθε έγκυος γυναίκα και που αναλύθηκε παραπάνω. Στηρίζεται δε στα εξής: α) υπερηχογραφική παρακολούθηση της εμβρυικής ανάπτυξης και αναζήτηση παθολογικών ευρημάτων σχετιζόμενα με τον παράγοντα που ελέγχεται β) επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος για τη λήψη βιολογικών υλικών στα οποία θα διενεργηθεί γενετικός έλεγχος για την αναζήτηση μονογονιδιακών νοσημάτων, κυτταρογενετικών ανωμαλιών, παθολογικής συγκέντρωσης ενζύμων ή πρωτεϊνών, τμήματα DNA εμβρυοπαθογόνων μικροοργανισμών κ.ά. γ) απεικονιστικές εξετάσεις στο έμβρυο πέρα από την υπερηχογραφία, όπως μαγνητική τομογραφία δ) κατάλληλη παροχή γενετικής συμβουλευτικής από εξειδικευμένο και με εμπειρία ιατρό (Μαιευτήρα με εξειδίκευση στον Προγεννητικό έλεγχο, Κλινικό Γενετιστή, Μοριακό Βιολογο ή Κυτταρογενετιστή, Νεογνολόγο, Παιδίατρο με εξειδίκευση στην αναπτυξιακή Παιδιατρική, Παιδοχειρουργό κτλ).
ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΣ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Ο επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος έχει σκοπό τη λήψη βιολογικού υλικού της κύησης για τη διενέργεια εξετάσεων για την αποκάλυψη γενετικά καθοριζόμενων νοσημάτων του εμβρύου, και ειδικότερα ανωμαλιών στη δομή και τον αριθμό των χρωμοσωμάτων ή μονογονιδιακών νοσημάτων. Επεμβάσεις προγεννητικού ελέγχου αποτελούν α) η βιοψία τροφοβλάστης ή λήψη χοριονικών λαχνών που εκτελείται περί την 11η-13η εβδομάδα της κύησης με υπερηχογραφική καθοδήγηση και τη χρήση βελόνης βιοψίας β) η αμνιοπαρακέντηση που εκτελείται μετά την 16η εβδομάδα της κύησης, είναι υπερηχογραφικά κατευθυνόμενη και προσφέρει δείγμα αμνιακού υγρού για την απομόνωση και καλλιέργεια ινοβλαστών ή για την αναζήτηση στο αμνιακό υγρό μικροοργανισμών, προσδιορισμό συγκέντρωσης ενζύμων ή πρωτεϊνών κτλ. γ) η ομφαλιδοπαρακέντηση που εκτελείται μετά την 20η εβδομάδα κύησης και σκοπό έχει τη λήψη δείγματος αίματος από τον ομφάλιο λώρο για μια σειρά από εξετάσεις δ) η εμβρυοσκόπηση για τη λήψη βιοψίας δέρματος και τα τελευταία χρόνια για μια σειρά από επεμβάσεις ενδομήτριας θεραπείας του εμβρύου
Όλες οι επεμβατικές τεχνικές, είτε γίνονται για διαγνωστικό είτε για θεραπευτικό σκοπό συνοδεύονται από επιπλοκές και ειδικότερα από τον κίνδυνο εμβρυικής απώλειας που είναι 0.5% για την αμνιοπαρακέντηση, 1% για τη βιοψία τροφοβλάστης και 2-3% για την ομφαλιδιοπαρακέντηση ή την εμβρυοσκόπηση
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ
Εμβρυικά κύτταρα στη μητρική κυκλοφορία
Από τις πρώτες εβδομάδες της κύησης, εμβρυικά κύτταρα διαπερνούν τον πλακούντα και εμφανίζονται στην μητρική κυκλοφορία. Πρόκειται για τροφοβλάστες, λευκοκύτταρα και εμπύρηνα ερυθρά. Η παρουσία τους προκάλεσε άμεσα το ενδιαφέρον των ερευνητών αφού μετά από απομόνωση και μελέτη τους θα υπήρχε η δυνατότητα άμεσης πρόσβασης στο γενετικό υλικό του εμβρύου με σκοπό τον προγεννητικό έλεγχο γενετικά καθοριζόμενων νοσημάτων. Παρά τις πολυάριθμες μελέτες, είκοσι σχεδόν χρόνια τώρα δεν μπόρεσε να επιτευχθεί ο στόχος της διαγνωστικής τους αξιοποίησης σε κλινικό επίπεδο λόγω κυρίως: α) της σπανιότητάς τους στη μητρική κυκλοφορία (υπολογίζεται ότι υπάρχει ένα κύτταρο ανά κυβικό εκατοστό μητρικού αίματος) και β) των τεχνικών δυσχερειών στην απομόνωση τους και της αυξημένης πιθανότητας πρόσμειξης από μητρικά κύτταρα. Τα τελευταία χρόνια έχουν ενταθεί οι προσπάθειες για να ξεπεραστούν τα εμπόδια αυτά με την αξιοποίηση και εισαγωγή των νεότερων τεχνικών της Μοριακής Βιολογίας και της Γενετικής. Επιπλέον, ερευνητικές προσπάθειες στρέφονται στην αναζήτηση και απομόνωση των εμβρυικών κυττάρων που αποπίπτουν από τον πλακούντα στο ενδοτραχηλικό κανάλι (τροφοβλάστες) της εγκύου. Η δυνατότητα πάντως ασφαλούς αξιοποίησης των εμβρυικών κυττάρων που απελευθερώνονται στο μητρικό αίμα ή στον ενδοτράχηλο δεν είναι άμεσα ορατή.
Ελεύθερο εμβρυικό DNA και RNA στη μητρική κυκλοφορία
Παρά που η απόδειξη της παρουσίας του ελεύθερου εμβρυικού DNA στη μητρική κυκλοφορία έγινε πολλά χρόνια αργότερα, μετά την απομόνωση των εμβρυικών κυττάρων, η διαγνωστική του αξιοποίηση στον προγεννητικό έλεγχο ήταν πολύ πιο αποτελεσματική. Μετά από εντατικές προσπάθειες των ερευνητών μπορούμε σήμερα να θεωρούμε ότι ο «μη-επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος» (non-invasive prenatal diagnosis, NIPD) είναι πραγματικότητα με αξιόπιστη κλινική εφαρμογή σε συγκεκριμένα νοσήματα και καταστάσεις. Ειδικότερα, με την απομόνωση του ελεύθερου εμβρυικού DNA που εμφανίζεται στη μητρική κυκλοφορία ήδη από την 5η εβδομάδα της κύησης, μπορεί να επιτευχθεί αξιόπιστα: α) η διάγνωση του εμβρυικού φύλου για τον έλεγχο φυλοσύνδετων νοσημάτων β) η αναζήτηση του παράγοντα Rhesus στο αίμα Rhesus-αρνητικών γυναικών που σημαίνει ότι το έμβρυο που κυοφορείται είναι Rh-θετικό και κατά συνέπεια η έγκυος πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα για την αποφυγή τυχόν Rh-ευαισθητοποίησης, & γ) η προγεννητική διάγνωση μιας σειράς μονογονιδιακών νοσημάτων που η κληρονόμησή τους στο έμβρυο είναι πατρικής προελεύσεως. Η σπουδαιότερη όμως εφαρμογή της απομόνωσης του ελεύθερου εμβρυικού DNA και RNA στη μητρική κυκλοφορία είναι η δυνατότητα να γίνεται προγεννητική διάγνωση του συνδρόμου Down και των τρισωμιών 18 και 13 ήδη από τις πρώτες εβδομάδες της κύησης μετά από αιμοληψία στη μητέρα. Με τις διάφορες τεχνικές που έχουν εφαρμοσθεί, η διαγνωστική ακρίβεια ξεπερνά πλέον το 99% και θεωρείται ότι είναι θέμα χρόνου η επίτευξη της απόλυτης διαγνωστικής ακρίβειας που σε συνδυασμό με την αναμενόμενη μείωση του κόστους της εξέτασης θα αποτελέσει μια πραγματική επανάσταση στο πεδίο του Προγεννητικού ελέγχου.
Τα τελευταία τρία χρόνια οι εξελίξεις στο συγκεκριμένο αυτό πεδίο ήταν καταλυτικές ενώ η μεθοδολογία έχει ήδη απελευθερωθεί στην αγορά.
![«Euromedica - Παγκρήτια Υγεία»]()
ΕΠΙΛΟΓΟΣ
Η πρόοδος στον Προγεννητικό Έλεγχο τα τελευταία χρόνια είναι εντυπωσιακή. Οι ήδη καθιερωμένες τεχνικές εξελίσσονται και βελτιώνονται (υπερηχογραφία, τεχνικές Μοριακής Βιολογίας), οι γνώσεις στα γενετικά καθοριζόμενα νοσήματα του ανθρώπου αυξάνονται ταχύτατα (με τη χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος και την πρόοδο στη Γενετική του ανθρώπου) και ο μη-επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος αποτελεί πλέον μια πραγματικότητα (με την αξιοποίηση του ελεύθερου εμβρυικού DNA στη μητρική κυκλοφορία).
Η Γενετική Συμβουλευτική είναι αναπόσπαστο κομμάτι του σύγχρονου προγεννητικού ελέγχου και εκτός από την καθοριστική σημασία που έχει για το ζευγάρι που πρέπει να λάβει αποφάσεις στη διάρκεια της κύησης καλείται να απαντήσει σε μια σειρά από ζητήματα Βιοηθικής – τα οποία προκύπτουν ολοένα και περισσότερα από τις καταλυτικές αλλαγές και την εκπληκτική πρόοδο στη σύγχρονη Γενετική και στον Προγεννητικό Έλεγχο.